Smoothened
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Smoothened (abreviado Smo) es una proteína transmembrana del tipo receptor acoplado a proteínas G.[1] codificado por el gen SMO de la ruta de señalización Hedgehog, una ruta conservada en la evolución de Drosophila melanogaster en comparación a humanos. Smoothened (Smo) es una proteína clave de la vía de señalización Hedgehog, un sistema de comunicación intercelular crítico para el desarrollo embrionario y la homeostasis de los tejidos adultos. Es la diana molecular del teratógeno ciclopamina.[2]
La localización celular juega un papel esencial en la función del Smo. La estimulación del receptor PTCH1 (patched) por el ligando de sonic hedgehog conduce a la traslocación del Smo al cilio primario. También se ha comprobado que SMO se une a la proteína del motor molecular de kinesina Costal-2, desempeñando un papel en la localización de la proteína Ci ( complejo Cubitus interruptus factor de transcripción).[3]
Disfunción
[editar | editar código]SMO puede funcionar como un oncogén. Las mutaciones que activan a SMO pueden conducir a una activación desregulada de la ruta hedgehog y al cáncer.[4] Además, cuando SMO está mutado en el dominio que se precisa para la localización ciliar, no puede contribuir a la activación de la ruta.[5]
Función
[editar | editar código]La localización celular desempeña un papel esencial en la función de Smo, que se ancla a la membrana celular como una proteína transmembrana de 7 pasos. La estimulación del receptor transmembrana patched es de 12 pasos y ocurre por el ligando sonic hedgehog.[6] Esa unión conduce a la translocación de Smo al cilio primario en vertebrados en un proceso que implica la salida de patched del cilio primario, donde normalmente se localiza en su estado no estimulado.[7] El Smo de vertebrados que está mutado en el dominio requerido para la localización ciliar a menudo no puede contribuir a la activación de la vía hedgehog.[5] Por el contrario, Smo puede llegar a localizarse constitutivamente en el cilio primario y potencialmente activar la señalización de la vía constitutivamente como resultado de una mutación de triptófano a leucina en el dominio mencionado. [8] Se ha demostrado que Smo se mueve durante la estimulación patched desde la membrana plasmática cerca del cilio primario hasta la propia membrana ciliar a través de una vía de transporte lateral a lo largo de la membrana, en lugar de a través del transporte dirigido por vesículas. Se sabe que la vía cAMP-PKA promueve el movimiento lateral de Smo y la transducción de señales hedgehog en general. [9] En invertebrados como Drosophila, Smo no se organiza en los cilios y, en cambio, generalmente se transloca a la membrana plasmática después de la unión de hedgehog a patched. [10]
Tras su localización celular, Smo debe activarse adicionalmente mediante un mecanismo distinto para estimular la transducción de señales Hedgehog, por un mecanismo desconocido.[11] Existe evidencia de la existencia de un ligando endógeno no identificado que se une a Smo y lo activa. Se cree que las mutaciones en Smo pueden imitar su conformación inducida por el ligando y activar la transducción de señales constitutiva.[10]
SMO desempeña un papel esencial en la represión y activación transcripcional por el factor de transcripción de dedos de zinc Cubitus interruptus (Ci; conocido como Gli en vertebrados). Cuando la vía hedgehog está inactiva, un complejo de Fused (Fu), Suppressor of Fused (Sufu) y la proteína motora kinesina Costal-2 (Cos2) ancla Ci a los microtúbulos celulares. En este complejo, Cos2 promueve la escisión proteolítica de Ci activando hiperfosforilación de Ci y el posterior reclutamiento de la ubiquitina ligasa. El Ci escindido pasa a actuar como un represor de la transcripción activada por hedgehog. Sin embargo, cuando la señalización hedgehog se activa, Ci permanece intacto y actúa como un activador transcripcional de los mismos genes que su forma escindida suprime.[12][13] Se ha demostrado que Smo se une a Costal-2 y desempeña un papel en la localización del complejo Ci y la prevención de la escisión de Ci. [3][14] Además, se sabe que el Smo de los vertebrados contribuye a la activación de Gli como factor de transcripción mediante la asociación con estructuras ciliares como Evc2, pero estos mecanismos no se comprenden completamente. [10]
Véase también
[editar | editar código]Referencias
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Enlaces externos
[editar | editar código]- «Frizzled Receptors: SMO». IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Archivado desde el original el 25 de febrero de 2015.
- MeSH: SMO+protein,+human (en inglés)