Paracetamol

Paracetamol
Nombre (IUPAC) sistemático
N-(4-hidroxifenil) acetamida N-(4-hidroxifenil) etanamida
Identificadores
Número CAS	103-90-2
Código ATC	N02BE01
PubChem	1983
DrugBank	DB00316
ChemSpider	1906
UNII	362O9ITL9D
KEGG	D00217
ChEBI	116450
Datos químicos
Fórmula	C8H9NO2
Peso mol.	151,17 g/mol
SMILES CC(=O)Nc1ccc(cc1)O
InChI InChI=1S/C8H9NO2/c1-6(10)9-7-2-4-8(11)5-3-7/h2-5,11H,1H3,(H,9,10) Key: RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N
Datos físicos
Densidad	1,263 g/cm³
P. de fusión	169 °C (336 °F)
Solubilidad en agua	12,78 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad	63-89 %
Unión proteica	10-25 %
Metabolismo	hepático (90-95 %)
Vida media	1-4 h
Excreción	Renal (85-90 %)
Datos clínicos
Inf. de Licencia	FDA:enlace
Cat. embarazo	A (AU) Los estudios en animales no han demostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados hechos en embarazadas. Puede emplearse con vigilancia médica. (EUA)
Estado legal	Unscheduled (AU) GSL (UK) OTC (EUA)
Vías de adm.	Oral, rectal, intravenosa

El paracetamol (DCI), también conocido como acetaminofén o acetaminofeno, es un fármaco con propiedades analgésicas y antipiréticas utilizado principalmente para tratar la fiebre y el dolor leve y moderado. Su buena tolerancia, en particular digestiva, permite su empleo en niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia y en caso de lesiones del aparato digestivo.Según un estudio norteamericano, su eficacia en el alivio de la fiebre en niños no está clara.

A menudo se comercializa en medicamentos en los cuales se combina con otros principios activos, como en los antitusígenos, o en medicamentos para el alivio del dolor con opiáceos, donde el paracetamol se utiliza para el alivio del dolor muy grave, como el dolor oncológico o tras una operación. Por lo general se administra por vía oral aunque también está disponible para su uso por vía rectal o intravenosa, por lo que puede presentarse en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas. Sus efectos duran entre dos y cuatro horas.

El paracetamol es normalmente seguro, siempre que se respeten las dosis recomendadas, además puede continuar utilizándose en aquellos pacientes con enfermedades hepáticas a dosis bajas y es seguro durante el embarazo y la lactancia materna.

Sin embargo, a dosis elevadas puede provocar insuficiencia hepática, alterar la función plaquetaria y producir reacciones cutáneas graves o shock anafiláctico (aunque solo en raras ocasiones).

Una sobredosis del medicamento puede llegar a acabar con la vida del paciente.

El paracetamol está clasificado como un analgésico leve y no tiene una actividad antinflamatoria significativa, aunque no se conoce todavía a ciencia cierta como actúa en este ámbito.

El paracetamol fue descubierto en Alemania en 1877 y es el medicamento más utilizado para el alivio del dolor y la fiebre en Europa y los Estados Unidos.

Está en el listado de medicamentos esenciales que elabora la Organización Mundial de la Salud (OMS), donde se listan todos los fármacos básicos necesarios en cualquier sistema de salud.

El paracetamol está disponible como medicamento genérico y bajo numerosas marcas comerciales.

El precio al por mayor de la dosis en los países en vías de desarrollo es inferior a un centavo de dólar (USD), mientras que en los países desarrollados su precio es sensiblemente mayor, por ejemplo en Estados Unidos su precio ronda los cuatro centavos por dosis.

Usos médicos

El paracetamol tiene una serie de usos médicos aceptados, que se centran en el tratamiento de la fiebre y el dolor, ya sea de forma individual o en combinación con otros medicamentos.

Fiebre

El paracetamol se utiliza para reducir la fiebre en personas de todas las edades, sin embargo la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que solo se utilice paracetamol en niños cuando su temperatura corporal sea superior a 38,5 °C.

La eficacia del paracetamol para aliviar la fiebre en niños ha sido cuestionada cuando no se utiliza junto a otros medicamentos. Incluso un metaanálisis pareció demostrar que es menos eficaz que el ibuprofeno.

El paracetamol sigue siendo uno de los fármacos más utilizados en pediatría por su efecto antipirético y analgésico cuando se usa de forma apropiada. Su acción antipirética se relaciona con la inhibición de COX en tejidos con baja producción de peróxidos, como el endotelio y el sistema nervioso, lo que reduce la síntesis de prostanoides implicados en la fiebre.

Dolor

El paracetamol se utiliza para aliviar el dolor leve y moderado. Se ha cuestionado la eficacia de su uso por vía intravenosa para aliviar el dolor de personas en urgencias.

El Colegio Estadounidense de Reumatología recomienda el paracetamol como una de varias opciones para el tratamiento del dolor en la cadera, manos o rodillas a consecuencia de artritis que no mejore con la pérdida de peso o el ejercicio.

Sin embargo, una revisión de 2015 concluyó que apenas proporciona un pequeño beneficio en el tratamiento de la osteoartritis.

El paracetamol tiene relativamente poca actividad antinflamatoria, a diferencia de otros medicamentos muy utilizados como la aspirina o el ibuprofeno, que forman parte de los AINE, aunque el ibuprofeno y el paracetamol tienen efectos similares en el tratamiento del dolor de cabeza.

El paracetamol también alivia el dolor producido por la artritis leve, pero no tiene ningún efecto sobre la inflamación e hinchazón de la articulación.

Sus propiedades analgésicas se han descrito como similares a los de la aspirina (ácido acetilsalicílico), pero como se ha mencionado, los efectos antinflamatorios son mucho más débiles, aunque tiene un mayor índice de tolerancia que la aspirina. De igual forma, el paracetamol en combinación con algún AINE puede ser más eficaz en el alivio del dolor producto de una operación que si se suministra de forma individual.

El Colegio Estadounidense de Médicos y la Sociedad Estadounidense del Dolor recomiendan el consumo de paracetamol para tratar el dolor de espalda.

Sin embargo, existen discrepancias, puesto que estas recomendaciones están basadas en una revisión sistemática de 2007 y revisiones posteriores han concluido, por el contrario, que no existen pruebas de su eficacia para tratar esta dolencia.

Los AINE como el ibuprofeno, el naproxeno o el diclofenaco son más eficaces que el paracetamol en el control del dolor dental, pero combinar un AINE con paracetamol es más eficaz y de hecho puede utilizarse esta combinación cuando los AINE no se muestran eficaces en el control de este dolor por sí solos.

El paracetamol es particularmente útil cuando el usuario no puede consumir AINE debido a una alergia, hipersensibilidad o hemorragias (entre otros). Una investigación del grupo Colaboración Cochrane sobre el uso de analgésicos antes de un tratamiento bucal en niños y adolescentes, concluyó que no existen evidencias de que el consumo de paracetamol antes de una operación dental reduzca el dolor tras el tratamiento, sin embargo la calidad del estudio se considera baja.

La eficacia del medicamento cuando se combina con opiáceos débiles, como la codeína, aumenta en aproximadamente el 50 % de los pacientes, pero lleva aparejado un incremento del número de posibles efectos secundarios. De igual forma, los medicamentos que combinan paracetamol y opioides potentes, como la morfina, tienen un mejor efecto analgésico.

También existen evidencias de que la combinación de paracetamol y cafeína es más eficaz que el paracetamol en solitario, aunque solo en el alivio de dolores comunes leves.

Dolor agudo leve a moderado

Primera elección para dolor agudo leve a moderado en muchos adultos, especialmente cuando los AINEs preocupan por efectos gastrointestinales, renales o cardiovasculares. Sus usos cotidianos más comunes en adultos incluyen cefalea, dolor musculoesquelético y dolor menstrual.

Analgesia Perioperatoria

El paracetamol se sitúa como un componente fundamental de la analgesia multimodal no opioide. La revisión señala que su valor clínico no está tanto en usarse solo, sino en combinarse con otros analgésicos para lograr control del dolor posoperatorio con menor exposición a opioides. Se han realizado ensayos donde esquemas con paracetamol ofrecieron analgesia comparable a regímenes con opioides y, en combinaciones como paracetamol-nefopam-ketoprofeno, redujeron de forma marcada el consumo de morfina en 24 horas.

Ductus arterioso persistente

El paracetamol se utiliza también para tratar el ductus arterioso persistente, una enfermedad que consiste en la persistencia, después de nacer, de la comunicación que normalmente existe entre el sistema arterial pulmonar y la aorta durante la vida fetal, sin embargo no existe suficiente evidencia sobre la eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de este problema.

También se han utilizado para ello AINE (antinflamatorios no esteroideos), en particular la indometacina y el ibuprofeno, pero su eficacia también está discutida.

Uso en el embarazo y la lactancia

Paracetamol es uno de los medicamentos más utilizados para la fiebre y el dolor durante el embarazo. Cuando se usa en una dosis normal, no se ha mostrado causar las malformaciones congénitas, el parto prematuro, ni afecta el peso al nacer La sobredosis en la madre se asocia con efectos adversos en el hígado y los riñones del feto Investigaciones recientes han notado una relación posible entre el uso de paracetamol y el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo como el autismo y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Mientras la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos recomiendan cambios para bajar el uso de paracetamol durante el embarazo, organizaciones como el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) continúan a apoyar el uso en una manera prudente debido a los riesgos de la fiebre y el dolor no tratados en el embarazo. Hay muchas variables confusoras potenciales con relación al desarrollo de un trastorno de desarrollo y el uso de paracetamol que incluyen la indicación para el uso como fiebre, infección, dolor crónico, el uso de datos autoinformados, factores genéticos, el uso de otros medicamentos, y más. La fiebre, una de las indicaciones más comunes para el uso de paracetamol, se ha asociado con un riesgo elevado de trastornos de neurodesarrollo, defectos del tubo neural, y trastornos de cardiovasculares. Un estudio grande que intentó controlar por algunos de estas variables confusoras usó hermanos con niveles diferentes de paracetamol tomado durante el embarazo y no pudo demostrar un riesgo aumentado del desarrollo de trastornos de neurodesarrollo Aunque algunos estudios han indicado una posible relación entre el uso de paracetamol y trastornos de neurodesarrollo, otros no han observado tal relación y ningún estudio ha establecido una relación causal En cualquier caso, al igual que ocurre con todos los fármacos administrados durante el embarazo y la lactancia, todas las organizaciones recomiendan usar la dosis mínima efectiva por la duración más corta posible y sólo cuando es necesario

Se prefiere el paracetamol y el ibuprofeno a los opioides para el tratamiento de dolor durante la lactancia porque no causan sedación como las opioides. La cantidad de paracetamol que puede recibir un bebé lactante, es muy pequeño. Estiman que el bebé puede recibir entre 1,1-5,2% de la dosis materna que igual a 0,5-3,75% de la dosis pediátrica. Los efectos adversos son raros y no se han asociado trastornos de neurodesarrollo en bebés lactantes En casos de sobredosis materna, puede ser apropiado esperar a amamantar hasta que disminuye las niveles maternas

Efectos cardiovasculares y regulación de la presión arterial

El tratamiento analgésico continuo con paracetamol a dosis terapéuticas (3 a 4 g/día) induce un incremento estadísticamente significativo en la presión arterial sistólica (PAS), siendo esta respuesta hemodinámica más marcada en pacientes con diagnóstico previo de hipertensión arterial. Fisiopatológicamente, este efecto hemodinámico se atribuye a la inhibición periférica y central de la enzima ciclooxigenasa (COX), lo cual reduce la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras y promueve la retención renal de sodio y agua. Debido a este perfil de acción, el paracetamol no se considera un fármaco neutro a nivel cardiovascular, requiriendo precaución y monitoreo clínico en su uso prolongado en individuos con hipertensión arterial o elevado riesgo cardiovascular.

Síntesis

El paracetamol se obtiene principalmente mediante la acetilación del p-aminofenol con anhídrido acético, reacción en la que el grupo amino del p-aminofenol se acetila para formar paracetamol. Este método es el más utilizado en la industria farmacéutica debido a su elevada eficiencia, simplicidad y capacidad para producir un compuesto de elevada pureza. El proceso puede emplear catalizadores para aumentar la velocidad de reacción y requiere un control estricto de variables como la temperatura, la presión y la concentración de los reactivos para garantizar un rendimiento y una calidad óptimos.

Las reacción del p-aminofenol con anhídrido acético, produce la acetilación del primero, obteniéndose como productos el paracetamol y ácido acético.

Farmacocinética

Modelo tridimensional de la molécula de paracetamol: negro - carbono; blanco - hidrógeno; rojo - oxígeno; azul - nitrógeno

El paracetamol se absorbe rápida y completamente por vía oral, y bastante bien por vía rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso hepático. Existen también preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica tras un tiempo de 0,5-2 horas.

El paracetamol se distribuye rápidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unión a las proteínas plasmáticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100 %), siendo por vía oral del 75-85 %. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hígado principalmente por las rutas metabólicas de la glucuronidación y la sulfoconjugación. Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P-450 en el hígado, por acción de las oxidasas mixtas, generando un intermedio reactivo: la N-acetilbenzoquinoneimida. Este compuesto en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reacción con los grupos sulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico; sin embargo, durante las intoxicaciones graves la cantidad de este metabolito tóxico aumenta notablemente.

Dosis elevadas de paracetamol saturan sus dos vías metabólicas principales y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida, que agota los niveles hepáticos de glutatión; entonces, el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Los niños tienen una menor capacidad de glucuronidación, lo que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno. La eliminación es principalmente urinaria. El 90 % de la dosis ingerida la elimina el riñón en 24 horas, principalmente como glucurónidos (60 a 80 %) y sulfoconjugados (20 a 30 %). Menos del 5 % se elimina sin modificar.

La semivida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.

Vías de administración

El paracetamol puede administrarse por vía oral, intravenosa y rectal. La vía oral es la más utilizada, mientras que la vía intravenosa se emplea cuando se requiere un efecto rápido o no es posible la administración enteral. La vía rectal constituye una alternativa útil, especialmente en niños o pacientes inconscientes.

Absorción

El paracetamol se absorbe rápida y casi completamente tras su administración por vía oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 30 y 60 minutos (dependiendo de la formulación, pueden alcanzarse hasta en 2 horas). La administración intravenosa produce concentraciones plasmáticas máximas inmediatas. La absorción por vía rectal es variable y puede evitar parcialmente el metabolismo de primer paso hepático, dependiendo del sitio de absorción en el recto. Su biodisponibilidad es del 75-85 % por vía oral y 100 % por vía intravenosa.

Distribución

Presenta una baja unión a proteínas plasmáticas (10-25 %) y se distribuye la mayoría de los tejidos corporales, con concentraciones similares en sangre, plasma y saliva, aunque su distribución en el tejido adiposo es limitada.

Metabolismo

El metabolismo ocurre principalmente en el hígado mediante glucuronidación (60-80 %) y sulfoconjugación (20-30 %). Una pequeña fracción es oxidada por el sistema del citocromo P450, principalmente por la isoenzima CYP2E1 y, en menor medida, por CYP3A4, generando el metabolito reactivo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). En condiciones normales, este metabolito es rápidamente detoxificado por conjugación con glutatión, formando conjugados de cisteína y ácido mercaptúrico que se eliminan por la orina.

En casos de sobredosis, las vías de glucuronidación y sulfoconjugación se saturan, aumentando la formación de NAPQI y agotando las reservas hepáticas de glutatión. Como consecuencia, el metabolito puede unirse covalentemente a proteínas celulares y producir necrosis hepática aguda.

Eliminación

Se elimina; más del 90 % de la dosis administrada se excreta en la orina en las primeras 24 horas, principalmente como metabolitos conjugados, mientras que menos del 5 % se elimina sin cambios. La semivida de eliminación es de 2 a 4 horas en individuos con función hepática normal, aunque puede prolongarse significativamente en pacientes con insuficiencia hepática o durante una intoxicación.

Farmacodinámica

Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo de acción del paracetamol es casi igual al del ácido acetilsalicílico (aspirina). Es decir, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

No obstante, hay diferencias importantes entre los efectos del ácido acetilsalicílico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable. Además, la COX también participa en la síntesis de tromboxanos que favorecen la coagulación de la sangre; la aspirina tiene efectos antiagregantes plaquetarios, pero el paracetamol no. Finalmente, la aspirina y otros AINE son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras los AINE actúan como inhibidores irreversibles de la COX y bloquean el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol lo bloquea indirectamente y este bloqueo es inútil en presencia de peróxidos. Esto podría explicar por qué el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en células endoteliales, pero no en plaquetas y células del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de peróxidos.

Swierkosz et al. (2002) encontró evidencias que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3. Su mecanismo de acción exacto no es bien comprendido aún, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo.

Estudios recientes indican que el paracetamol podría aparentemente modular el sistema cannabinoide endógeno en el cerebro a través de su metabolito, AM404 (N-arachidonoylaminophenol), que parece inhibir la recaptación de la anandamida endógena por lo que está más disponible para reducir el dolor, así como posiblemente activar directamente el TRPV1 que también inhibe las señales de dolor en el cerebro.

Mecanismo de acción

Modulación Central de la Ciclooxigenasa y Peroxidasa

A diferencia de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) convencionales o los inhibidores selectivos de la COX-2, que bloquean de forma directa el canal hidrofóbico de las ciclooxigenasas, el paracetamol actúa mediante un mecanismo modulador dependiente de la estructura bifuncional de la enzima prostaglandina endoperóxido H2 sintasa (PGHS). En este sistema, el paracetamol actúa como un cosustrato reductor en el sitio activo de la peroxidasa (POX), interrumpiendo la regeneración del catión radical ferri-protoporfirina IX (Fe(IV)OPP) e impidiendo la conversión eficiente de la PGG2 en PGH2. Esta acción sobre el complejo COX/POX presenta una alta sensibilidad al entorno redox celular: funciona con gran eficacia en tejidos con bajas concentraciones de peróxidos y bajo estrés inflamatorio, como el sistema nervioso central, pero pierde potencia en ambientes altamente peroxidados o periféricos con elevadas concentraciones de ácido araquidónico. Por otro lado, la variante proteica funcional derivada del gen de la COX-1 en el hipotálamo —diferente del empalme alternativo COX-3 descartado en humanos— representa la principal diana donde la inhibición de la síntesis central de PGE2 desencadena sus efectos antipiréticos e hipotérmicos.

Activación del Sistema Endocannabinoide y Vías Descendentes

El paracetamol funciona como un profármaco que requiere metabolización central para ejercer parte fundamental de su efecto analgésico a través de la vía endocannabinoide. En el sistema nervioso central, la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) desacetila el paracetamol a p-aminofenol y posteriormente lo conjuga con ácido araquidónico para dar origen al metabolito activo N-araquidonoil-4-aminofenol (AM404). La acumulación de AM404 inhibe la recaptación celular de endocannabinoides como la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) por neuronas y astrocitos. Este incremento en el tono endocannabinoide estimula los receptores CB1 localizados en estructuras del tronco encefálico, como la sustancia gris periacueductal y la médula ventromedial rostral, reduciendo la liberación presináptica del neurotransmisor gabaérgico. La desinhibición resultante activa las vías serotoninérgicas descendentes que proyectan hacia el asta dorsal de la médula espinal, modulando la transmisión del estímulo nociceptivo.

Modulación de Canales Iónicos y Receptores TRP

Las propiedades analgésicas e hipotérmicas del paracetamol y sus productos metabólicos involucran una interacción coordinada sobre múltiples canales iónicos centrales y periféricos. El metabolito AM404 actúa como un agonista débil de los receptores vaniloides supraespinales TRPV1, potenciando la antinocicepción en sinergia con la vía de los receptores CB1, mientras que de forma simultánea inhibe los canales de calcio dependientes de bajo voltaje Cav3.2 (tipo T) a nivel cerebral para mitigar la excitabilidad neuronal. En la periferia y en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal, metabolitos electrofílicos como el NAPQI y la p-benzoquinona activan los canales de anquirina TRPA1, participando en el control del dolor espinomedular y en la regulación térmica. Adicionalmente, el NAPQI favorece la apertura directa e indirecta de los canales de potasio dependientes de voltaje Kv7.2/7.3, generando una hiperpolarización celular que suprime el disparo de potenciales de acción nociceptivos, además de limitar la entrada de calcio mediada por canales TRPV4 para suprimir la hiperalgesia mecánica.

Inhibición de la Cascadas del Óxido Nítrico y NMDAR

A nivel del procesamiento del dolor en la médula espinal, el paracetamol interfiere directamente con las cascadas de señalización asociadas a la neuroplasticidad y la sensibilización central. La administración del fármaco bloquea la producción de óxido nítrico (NO) desencadenada tras la activación de los receptores de glutamato de tipo NMDA en el asta dorsal espinal, impidiendo que este gas actúe como un mensajero retrógrado en la amplificación de la señal dolorosa. Este mecanismo se evidencia al observar que la adición de L-arginina (precursor del NO) revierte el efecto analgésico del paracetamol, mientras que la coadministración de inhibidores selectivos de la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) potencia de forma sinérgica la atenuación de la hiperalgesia central.

Presentaciones

Fuentes de la información: Las presentaciones farmacéuticas, concentraciones e indicaciones de uso del acetaminofén se elaboraron a partir de las monografías oficiales de la U.S. Food and Drug Administration (FDA), DailyMed (National Library of Medicine) e IBM Micromedex.

Vía de administración	Forma farmacéutica	Concentraciones / Dosis	Indicación principal / Uso común
Oral (Sólida)	Tabletas y comprimidos recubiertos	500 mg / 1 g	Dolor leve a moderado y fiebre en adultos.
Oral (Sólida)	Cápsulas blandas (softgel)	500 mg	Rápida absorción para dolor agudo.
Oral (Sólida)	Tabletas masticables	100 mg / 160 mg	Manejo de fiebre y dolor en uso pediátrico.
Oral (Sólida)	Granulado efervescente (sobres)	500 mg	Alternativa de fácil disolución.
Oral (Líquida)	Solución en gotas concentradas	100 mg/mL (10%)	Lactantes y bebés pequeños.
Oral (Líquida)	Jarabe / Suspensión oral	150 mg/5 mL / 250 mg/5 mL	Niños en edad escolar.
Parenteral	Solución inyectable (Infusión IV)	10 mg/mL (Vial 100 mL = 1 g)	Uso hospitalario (dolor agudo postoperatorio o fiebre refractaria).
Combinaciones	Tabletas / Sobres antigripales	Acetaminofén + Descongestionante + Antihistamínico	Alivio de síntomas de gripe y resfriado.
Combinaciones	Tabletas analgésicas potenciadas	Acetaminofén + Cafeína / Ibuprofeno / Hioscina / Opioides	Cefaleas, migrañas, dolor espasmódico o moderado a severo.

Fármacos que interaccionan con acetaminofén

La siguiente tabla resume las interacciones medicamentosas del acetaminofén descritas en la sección Drug Interactions de UpToDate, incluyendo el mecanismo de interacción, las consecuencias clínicas y las recomendaciones de manejo.

medicamento	mecanismo de interacción	resultado de la interacción	conducta
Metirapona	La metirapona inhibe la glucuronidación del acetaminofén, disminuyendo su metabolismo por conjugación y desviándolo hacia la vía oxidativa, lo que incrementa la formación del metabolito hepatotóxico NAPQI. Además, puede aumentar las concentraciones séricas del acetaminofén	Aumento del riesgo de hepatotoxicidad. Se observó una disminución del 31% en la formación del metabolito glucurónido y un aumento del 53% en el metabolito sulfato. Se recomienda evitar el uso concomitante y considerar un AINE como alternativa analgésica o antipirética.	Evitar la combinación
Dasatinib	El dasatinib inhibe la glucuronidación del acetaminofén, aumentando sus concentraciones séricas. Además, ambos fármacos pueden generar metabolitos reactivos hepatotóxicos, lo que incrementa el daño hepático por un mecanismo farmacodinámico.	Aumento del riesgo de hepatotoxicidad y de las concentraciones séricas de acetaminofén. Se recomienda limitar la dosis de acetaminofén, evitar tratamientos prolongados y monitorizar la función hepática y los signos de toxicidad	Considere la modificación de la terapia
Primaquina	El acetaminofén y la primaquina tienen un efecto aditivo que aumenta la formación de metahemoglobina, incrementando el riesgo de metahemoglobinemia.	Se recomienda evitar la combinación cuando sea posible y, si se administran juntos, monitorizar los niveles de metahemoglobina y los signos de toxicidad	Considere la modificación de la terapia
Sorafenib	El sorafenib puede inhibir la glucuronidación del acetaminofén, aumentando sus concentraciones séricas. Además, ambos fármacos pueden producir metabolitos reactivos hepatotóxicos, incrementando el daño hepático (mecanismo farmacocinético y farmacodinámico)	Aumento del riesgo de hepatotoxicidad y de las concentraciones séricas de acetaminofén. Se recomienda reducir la dosis o la frecuencia del acetaminofén y vigilar la función hepática y los signos de toxicidad	Considere la modificación de la terapia
Vacuna	El acetaminofén administrado de forma profiláctica (antes o durante la vacunación) puede suprimir la respuesta inflamatoria necesaria para una adecuada respuesta inmunitaria, disminuyendo la producción de anticuerpos	Disminución de la eficacia de las vacunas por una menor respuesta de anticuerpos. Se recomienda no administrar acetaminofén de forma profiláctica antes o durante la vacunación; sí puede utilizarse después de la vacuna para tratar fiebre o dolor si estos aparecen.	Considere la modificación de la terapia
Alcohol etílico	El alcohol crónico induce la enzima CYP2E1, aumentando la formación del metabolito hepatotóxico NAPQI. Además, el consumo excesivo de alcohol disminuye las reservas de glutatión, reduciendo la detoxificación de este metabolito.	Aumento del riesgo de hepatotoxicidad y lesión hepática, especialmente en pacientes con trastorno por consumo de alcohol. Se recomienda usar acetaminofén con precaución y monitorizar la función hepática.	Monitorizar la terapia
Busulfan	El acetaminofén puede disminuir las reservas de glutatión, reduciendo la conjugación y eliminación del busulfán, lo que puede aumentar su exposición sistémica.	Aumento de las concentraciones séricas de busulfán y del riesgo de toxicidad. Se recomienda monitorizar las concentraciones de busulfán y sus efectos tóxicos, especialmente si el acetaminofén se administra de forma concomitante o dentro de las 72 horas previas al busulfán	Monitorizar la terapia
Carbamazepina	La carbamazepina induce el metabolismo hepático (fases I y II) del acetaminofén, aumentando su biotransformación y la formación de metabolitos hepatotóxicos	Disminución del efecto terapéutico del acetaminofén y aumento del riesgo de hepatotoxicidad, especialmente con dosis altas o tratamiento prolongado. Se recomienda monitorizar la eficacia analgésica y la función hepática	Monitorizar la terapia
Cloranfenicol	El acetaminofén puede inhibir la glucuronidación del cloranfenicol, disminuyendo su metabolismo y aumentando sus concentraciones séricas	Aumento de las concentraciones séricas y del riesgo de toxicidad por cloranfenicol. Se recomienda monitorizar los niveles del fármaco y los signos de toxicidad, ya que la evidencia disponible es limitada y contradictoria	Monitorizar la terapia
Dapsona (tópica)	La dapsona tópica y el acetaminofén tienen un efecto aditivo que aumenta la formación de metahemoglobina, incrementando el riesgo de metahemoglobinemia.	Aumento del riesgo de metahemoglobinemia (hipoxia, cianosis). Se recomienda monitorizar signos y síntomas de metahemoglobinemia, especialmente en pacientes con deficiencia de G6PD o antecedentes de metahemoglobinemia	Monitorizar la terapia
Flucloxacilina	El acetaminofén disminuye las concentraciones de glutatión, aumentando la producción de 5-oxoprolina, mientras que la flucloxacilina inhibe la 5-oxoprolinasa, reduciendo su metabolismo. Esto provoca acumulación de 5-oxoprolina.	Aumento del riesgo de acidosis metabólica con brecha aniónica elevada (HAGMA). Se recomienda monitorizar el equilibrio ácido-base y la presencia de 5-oxoprolina urinaria, especialmente en pacientes con factores de riesgo o tratamiento prolongado con acetaminofén	Monitorizar la terapia
Fosfenitoína/fenitoína	La fenitoína/fosfenitoína induce el metabolismo hepático del acetaminofén (CYP), disminuyendo sus concentraciones séricas y aumentando la formación del metabolito hepatotóxico NAPQI.	Disminución de la eficacia del acetaminofén y aumento del riesgo de hepatotoxicidad, especialmente con dosis altas o uso prolongado. Se recomienda monitorizar la respuesta terapéutica y la función hepática.	Monitorizar la terapia
Imatinib	El imatinib puede inhibir la glucuronidación del acetaminofén y ambos fármacos tienen un efecto hepatotóxico aditivo, aumentando el riesgo de daño hepático	Aumento del riesgo de hepatotoxicidad. Se recomienda usar acetaminofén con precaución y monitorizar la función hepática durante el tratamiento concomitante	Monitorizar la terapia
Inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-PD, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4)	El acetaminofén puede disminuir la respuesta inmunitaria antitumoral mediada por las células T, reduciendo la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios.	Disminución de la eficacia del tratamiento inmunoterapéutico, con menor respuesta tumoral y menor supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Se recomienda usar con precaución y monitorizar la respuesta al tratamiento.	Monitorizar la terapia
Antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarolfenprocumon, fenindiona)	El acetaminofén potencia el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K. El mecanismo no está completamente esclarecido, pero se cree que el metabolito NAPQI inhibe la carboxilación dependiente de vitamina K y reduce la actividad de los factores de coagulación dependientes de esta vitamina, aumentando el INR	Aumento del efecto anticoagulante, con elevación del INR y mayor riesgo de hemorragia, especialmente con dosis de acetaminofén >1,3–2 g/día durante varios días consecutivos. Se recomienda monitorizar el INR y ajustar la dosis del anticoagulante si es necesario	Monitorizar la terapia
Antieméticos antagonistas de 5TH3 (ondansetrón, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón, tropisetrón, alosetrón, ramosetrón)	Los antagonistas de los receptores 5-HT3 pueden bloquear parcialmente el mecanismo serotoninérgico mediante el cual el acetaminofén ejerce parte de su efecto analgésico, disminuyendo su eficacia.	Disminución del efecto analgésico del acetaminofén, con posible menor alivio del dolor y, en algunos pacientes, mayor necesidad de analgésicos adicionales. No suele requerir cambios en la terapia, pero debe considerarse si el control del dolor es insuficiente.	No se requiere ninguna acción
Cloroquina	La cloroquina puede aumentar las concentraciones séricas del acetaminofén y, a su vez, el acetaminofén puede aumentar las concentraciones séricas de la cloroquina. El mecanismo exacto de la interacción no está completamente esclarecido.	Aumento leve de las concentraciones séricas de ambos medicamentos; los cambios farmacocinéticos son pequeños y no se consideran clínicamente relevantes, por lo que no se requiere ajuste de la terapia.	No se requiere ninguna acción
Propranolol	El propranolol puede inhibir la glucuronidación y la oxidación del acetaminofén, disminuyendo su eliminación y prolongando su vida media, lo que aumenta sus concentraciones séricas.	Aumento leve de las concentraciones séricas y de la vida media del acetaminofén. La interacción no suele tener relevancia clínica, por lo que no se requieren ajustes del tratamiento más allá del seguimiento habitual.	No se requiere ninguna acción
Agonistas opioides (morfina, codeína, tramadol, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, metadona, etc.)	Los agonistas opioides disminuyen la motilidad y el vaciamiento gástrico, retrasando la absorción del acetaminofén administrado por vía oral. Esto reduce la velocidad de absorción, aunque generalmente no la cantidad total absorbida.	Retraso en la absorción del acetaminofén, con disminución de la concentración máxima (Cmax) y aumento del tiempo para alcanzarla (Tmax). Habitualmente no tiene relevancia clínica, por lo que no se requiere modificar el tratamiento.	No se requiere ninguna acción

Toxicidad

Consideraciones generales

La dosis recomendada por administración para un adulto es de 1 gramo y las dosis tóxicas están descritas en un rango de 7,5 a 10 g.

El paracetamol tiene un índice terapéutico muy ajustado. Esto significa que el máximo de la dosis normal (4 g al día en adultos) es cercano a la sobredosis, haciendo de él un compuesto peligroso.

Una dosis única de paracetamol de 10 g o dosis continuadas de 5 g por día en una persona con buena salud e incluso 4 g por día en un consumidor habitual de alcohol, pueden causar daños importantes en el hígado. Cuando se toma en dosis tóxicas, se convierte en una potente hepatoxina, generando necrosis tubular renal y hepática fulminante, letal en humanos y muchas especies de animales como roedores.

Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol (acetaminofén) ―como Especialidad Farmacéutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EE. UU.)―, este se ha utilizado en muchos intentos de suicidio. El antídoto específico de la intoxicación por paracetamol ―o acetaminofén― es la acetil-cisteína por vía intravenosa. La FDA (Food Drugs Agency: Agencia para Medicamentos y Alimentos) de Estados Unidos pidió a todos los laboratorios que dejasen de comercializar paracetamol ―acetaminofén― en dosis unitarias superiores a 650 mg; dosis totales diarias de 3000 mg (3 g) pueden ser muy tóxicas o mortales para algunas personas.

Utilizado responsablemente, el paracetamol es uno de los tratamientos más seguros disponibles para la analgesia. El compuesto carece de efectos sobre el sistema de la ciclooxigenasa, por lo tanto no tiene efectos negativos sobre el esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, al contrario que los AINE. Además, los pacientes con enfermedades del riñón pueden tomar paracetamol mientras que los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Además, el paracetamol tiene pocos problemas de interacción con otros medicamentos.

La potencia del analgésico es equivalente, cuando no hay inflamación, a la de los AINE, siempre que la dosis de paracetamol sea la adecuada. Un gramo diario de paracetamol tiene un efecto analgésico equivalente al de los AINE, por ejemplo en osteoartritis (en España, artrosis). Cuando se administra simultáneamente con 50 mg del antidepresivo tricíclico amitriptilina dos veces al día, dicha combinación es tan eficaz como la de paracetamol y codeína, pero no pierde efectividad con el tiempo como ocurre con la administración crónica de narcóticos. A diferencia del ácido acetilsalicílico, el paracetamol no contribuye al síndrome de Reye en niños con enfermedades víricas. Estos factores han hecho del paracetamol el analgésico preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor leve a moderado, además de ser el analgésico más utilizado en pacientes ambulatorios.

Este analgésico es también utilizado para el control de las mialgias y artralgias que se presentan por la fiebre del dengue clásico, dengue hemorrágico, chikunguña y zika ya que los AINE están contraindicados en este tipo de infecciones virales, por favorecer la destrucción de plaquetas. También se utiliza en pacientes portadores de enfermedades hematológicas como leucemia, linfoma de Hodgkin, Enfermedad de Hodgkin cuando desarrollan fiebre o dolor y en enfermedades reumáticas como artritis reumatoide tanto seropositiva como seronegativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos.

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, y no debería ser administrado bajo ninguna circunstancia. En perros y otros animales de compañía, la dosis recomendada difiere de la dosis habitual para humanos y su administración siempre debe ser supervisada por un médico veterinario.

Cualquier caso sospechoso de sobredosis o intoxicación debería ser evaluada por un veterinario para proceder a su tratamiento.

El tratamiento en gatos es muy similar al de los humanos.

El acetaminofeno es el analgésico para humanos más ampliamente utilizado en los Estados Unidos (Tylenol), pero puede causar daños al hígado en dosis ordinarias o ligeramente superiores. Ese hecho será una noticia para muchos consumidores, pero algo sabido para los especialistas en hígado, y se reconoció oficialmente en abril de 2009, por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés). El comité consultivo de la FDA declaró hace 32 años: «no se debe exceder la dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar lesión hepática severa e incluso la muerte».^{[cita requerida]}

Diagnóstico

Los síntomas claros de toxicidad hepática pueden sobrevenir en un plazo de 1 a 4 días, aunque en algunos casos estos pueden ser evidentes en tan solo 12 horas. Pueden darse molestias en el cuadrante derecho superior. Mediante análisis se puede determinar la existencia de necrosis hepática masiva si se detectan niveles elevados de AST, ALT, bilirrubina y tiempos de coagulación elevados (concretamente, tiempos elevados de protrombina). La hepatotoxicidad del paracetamol se puede diagnosticar si después de una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los 1000 UI/L. Sin embargo, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10000 UI/L. En general, en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son algo superiores a los de ALT.

Existen nomogramas de paracetamol que permiten estimar el riesgo de toxicidad basándose en su concentración en suero sanguíneo tras un determinado número de horas. Para determinar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, el nivel de paracetamol debe ser seguido a lo largo del nomograma estándar. Un nivel de paracetamol trazado durante las primeras horas de ingestión podría subestimar la cantidad real en el organismo, debido a que en ese momento el paracetamol podría estar aún absorbiéndose en el tracto gastrointestinal. Una demora en la determinación del nivel de paracetamol en el organismo no es recomendable, debido a que en estos casos las estimaciones podrían no ser adecuadas y un nivel tóxico en cualquier momento es suficiente para administrar el antídoto.

Intoxicación aguda

La sobredosis aguda se define como la ingestión de una cantidad superior a la dosis máxima recomendada en un período inferior a 24 horas. En estos casos, la concentración de acetaminofén debe determinarse idealmente cuatro horas después de la ingestión, ya que las muestras obtenidas antes de este tiempo pueden no reflejar la concentración máxima del fármaco. Si el paciente consulta después de las cuatro horas o se desconoce el momento de la ingestión, la medición debe realizarse inmediatamente.

Nomograma de Rumack-Matthew

El nomograma de Rumack-Matthew, también conocido como nomograma de acetaminofén, es un nomograma de toxicidad por acetaminofén. Representa gráficamente la concentración sérica de acetaminofén en función del tiempo transcurrido desde la ingestión, con el fin de predecir una posible toxicidad hepática y permitir al médico decidir si procede el tratamiento con N-acetilcisteína (NAC). Se trata de una gráfica logarítmica que comienza 4 horas después de la ingestión; en este momento se considera que la absorción de acetaminofén probablemente se ha completado.

Este nomograma permite el manejo oportuno de una sobredosis de paracetamol. Generalmente, una concentración plasmática sérica (APAP) de 140–150 μg/mL (o mg/L) a las 4 horas de la ingestión indica la necesidad de tratamiento con NAC. Este nomograma no se utiliza solo si el paciente presenta alteración del estado mental o si la historia clínica no es fiable; en su lugar, se debe trazar una línea adicional y graficarla para ver si la pendiente de la línea se mantiene igual o por encima del nomograma. Adicionalmente, también se puede determinar una vida media formal, midiendo la concentración primero al ingreso del paciente y nuevamente 4 horas después; a partir de estas mediciones, se puede calcular la vida media. Si la vida media es mayor a 4 horas, entonces es necesario el tratamiento para prevenir la hepatotoxicidad y la insuficiencia hepática.

La línea original, a veces denominada línea de Rumack-Matthew, comienza en 200 μg/mL a las 4 horas y fue publicada en 1975 por Barry H. Rumack y Henry Matthew. Cuando comenzó el estudio de NAC en 1976, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió una línea un 25 % inferior a la original. Esta línea se denomina línea de tratamiento y comienza en 150 μg/mL a las 4 horas. Es la línea habitual utilizada en los Estados Unidos para determinar el tratamiento de la sobredosis de paracetamol tras la publicación del estudio de NAC en 1981. Con la administración temprana de NAC y terapia de apoyo, la mayoría de los pacientes se recuperan sin efectos adversos. De los pacientes que progresan a insuficiencia hepática aguda, el 65 % se recuperará; el resto requerirá un trasplante de hígado o fallecerá.

El nomograma revisado de Rumack-Matthew incorpora un margen de seguridad del 25 % con respecto a la línea original, diseñado para compensar posibles errores en la estimación del tiempo de la ingestión y la variabilidad en la medición de las concentraciones séricas de acetaminofén entre laboratorios. No existe evidencia que justifique reducir aún más este umbral en pacientes con factores de riesgo, como el consumo crónico de alcohol. Además, los pacientes con concentraciones séricas superiores a la línea de 300 μg/mL a las 4 horas se consideran de alto riesgo, con una incidencia aproximada del 90 % de hepatotoxicidad grave y una mortalidad de hasta el 24 % en ausencia de tratamiento, por lo que se recomienda la valoración por un toxicólogo, ya que pueden requerir estrategias terapéuticas adicionales, como dosis más altas de acetilcisteína y, en casos seleccionados, la administración tardía de carbón activado. Finalmente, aunque es poco frecuente, se han descrito casos de hepatotoxicidad grave en pacientes con concentraciones séricas por debajo de la línea de tratamiento, lo que resalta la importancia de la valoración clínica integral.

Intoxicación por uso crónico o ingestión supraterapéutica repetida

La intoxicación por uso crónico corresponde a múltiples ingestiones de acetaminofén durante un período superior a 24 horas y representa un reto diagnóstico mayor que la intoxicación aguda. En estos pacientes, los síntomas suelen ser inespecíficos y las concentraciones séricas del medicamento pueden encontrarse dentro del rango terapéutico, por lo que no existe una adecuada correlación entre el nivel sérico y la gravedad de la lesión hepática.

En este contexto, el diagnóstico depende principalmente de una historia clínica detallada, la identificación de factores de riesgo y la evaluación de pruebas de laboratorio, especialmente las aminotransferasas (AST y ALT). Debe sospecharse hepatotoxicidad en pacientes con ingestiones superiores a 6 g/día (150 mg/kg/día) durante 24–48 horas o superiores a 4 g/día (100 mg/kg/día) por más de 48 horas, especialmente si presentan náuseas, vómitos, dolor en el hipocondrio derecho, ictericia o alteración del estado mental. A diferencia de la intoxicación aguda, el nomograma de Rumack-Matthew no debe utilizarse en este tipo de exposición.

Mecanismo de la toxicidad

Como se mencionó anteriormente, el paracetamol es metabolizado en compuestos inactivos por combinación con sulfato y ácido glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada por el sistema del citocromo P-450. Este oxida al paracetamol para producir un metabolito muy reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se neutraliza por acción del glutatión.

En episodios de toxicidad por paracetamol, las vías metabólicas del sulfato y la glucuronida se saturan y mayor cantidad paracetamol se desvía al sistema del citocromo P-450 donde se produce NAPQI. Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión se agotan y en NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios daños y muerte de muchos hepatocitos, dando como resultado necrosis hepática aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70 % del glutatión hepático antes de que se dé hepatotoxicidad.

Efectos adversos

Para la evaluación de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.Los tipos de reacción fueron obtenidos de la monografía del acetaminofén en UpToDate® (Lexicomp Drug Information) y organizados según dicha clasificación.

Reacciones adversas a Acetaminofén
Sistema implicado	Grupo CIOSM	Tipo de reacción
Cardiovascular	Trastornos cardíacos y vasculares	Hipertensión, hipotensión y edema periférico, principalmente asociados a la administración intravenosa de acetaminofén. Estas reacciones adversas son generalmente transitorias y requieren monitorización hemodinámica durante su administración.
Dermatológicas	Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema, exantema, prurito y ampollas. Se han notificado, además, reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada.
Endocrino y metabólico	Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Las alteraciones metabólicas asociadas al acetaminofén intravenoso incluyen hipoalbuminemia, hipopotasemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia, descritas principalmente en pacientes hospitalizados..
Gastrointestinales	Trastornos gastrointestinales	Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes incluyen náuseas y vómitos. También estreñimiento y diarrea, particularmente en población pediátrica tratada por vía intravenosa.
Hematológicos y oncológicos	Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia como reacción adversa asociada al uso de acetaminofén, principalmente con la formulación intravenosa.
Hepático	Trastornos hepatobiliares	Elevación de las enzimas hepáticas (AST y ALT), hepatotoxicidad e insuficiencia hepática aguda, especialmente tras sobredosis o en pacientes con factores predisponentes. El daño hepático es dependiente de la dosis y se relaciona con la formación del metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), responsable de la lesión hepatocelular.
Hipersensibilidad	Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, las cuales pueden manifestarse de forma aguda y requieren la suspensión inmediata del medicamento y el manejo médico correspondiente.
Sistema nervioso	Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, ansiedad, agitación, fatiga, insomnio y trismo, observados principalmente con la administración intravenosa y generalmente de intensidad leve a moderada.
Neuromuscular y esquelético	Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Espasmos musculares como reacción adversa poco frecuente durante el tratamiento con acetaminofén intravenoso.
Oftálmico	Trastornos oculares	No se reportaron reacciones adversas oftálmicas clínicamente relevantes en la monografía de UpToDate consultada.
Ótica	Trastornos del oído y del laberinto	Pérdida de la audición como reacción adversa de frecuencia no definida, reportada en la experiencia clínica y poscomercialización.

Factores de riesgo

La dosis tóxica de paracetamol es muy variable:

• En adultos, dosis únicas por encima de 7,5 g o 150 mg/kg tienen una probabilidad razonable de causar hepatotoxicidad; dosis de más de 25 gramos son potencialmente letales.^{[cita requerida]}
• En niños se consideran tóxicas las superiores a 150 mg/kg.
• También puede darse hepatotoxicidad cuando dosis pequeñas, pero múltiples superan dichas cantidades en 24 horas, o mediante ingesta crónica de pequeñas dosis.
• El consumo excesivo de alcohol puede afectar la función renal e incrementar la toxicidad del paracetamol. Por esta razón, tras grandes ingestas de alcohol se recomiendan otros analgésicos como el ibuprofeno o el ácido acetilsalicílico.^{[cita requerida]} Si bien se corre el riesgo de lesionar la mucosa gástrica, por lo cual conviene tomarlas conjuntamente con un antagonista H2 como la ranitidina o un inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol.

Algunas personas son más propensas a la hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas como 4 g/día, y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g/día. El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente debido a la reducción de las reservas de glutatión del hígado. Está bien documentado que el uso en combinación con inductores del CYP2E1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, aunque dicha relación no está del todo clara. El alcoholismo, que también da como resultado la producción de CYP2E1, también aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol.

El uso en combinación con otros medicamentos que inducen la síntesis de enzimas CYP, como los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc.) también han sido presentados como factores de riesgo.

Evolución

Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol, por lo general no presentan síntomas durante las primeras 24 horas. Aunque inicialmente son síntomas comunes náuseas, vómitos y diaforesis, estos remiten pasadas varias horas. Tras aliviarse estos síntomas, los pacientes experimentan una mejoría, pudiendo llegar a pensar que lo peor ha pasado. Sin embargo, tras ingerir una dosis tóxica, tras estos síntomas se produciría un fallo hepático.

El daño se da generalmente en los hepatocitos a medida que van metabolizando el paracetamol. Sin embargo, también puede darse insuficiencia renal aguda. Esto también es causado generalmente por un fallo hepatorenal o por un fallo orgánico múltiple. La manifestación clínica principal de la intoxicación también podría ser la insuficiencia renal aguda. En estos casos, es posible que el metabolito tóxico sea producido en más cantidad en los riñones que en el hígado.

El pronóstico de la sobredosis por paracetamol varía dependiendo de la dosis y el tratamiento empleado. En algunos casos, la necrosis hepática masiva da como resultado un fallo hepático fulminante, con complicaciones como hemorragias, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallo orgánico múltiple y muerte en pocos días. En muchos casos, la necrosis hepática puede continuar, volver la función hepática normal y el paciente puede sobrevivir con una función hepática normal en un plazo de pocas semanas.

Sobredosificación

Medidas de rescate

Lavado gástrico

El tratamiento para sobredosis de paracetamol, sin complicaciones, es similar al utilizado en otros medicamentos, un lavado gastrointestinal.

Adicionalmente, administrar N-acetilcisteína, ya sea por vía intravenosa u oral, ayuda mucho en estos casos. Hay suficiente margen para que el médico juzgue en este caso si es necesario un lavado gastrointestinal completo o basta con administrar carbón activado.

La absorción total del paracetamol por parte del tracto gastrointestinal se completa en aproximadamente dos horas. En estos casos, el jarabe de ipecacuana (un emético) no es efectivo, debido a que induce vómitos y esto lo único que hace es retrasar la efectividad del carbón activado y la N-acetilcisteína, al tener que administrarlos después de que finalicen los vómitos.

El lavado gástrico es efectivo durante las dos primeras horas posteriores a la ingestión. Posterior a eso, no tiene utilidad clínica.

Carbón activado

Normalmente, la administración de carbón activado es más efectiva que el lavado gástrico. Este absorbe bien el paracetamol, y por lo tanto se reduce la cantidad que se absorbe en el tracto gastrointestinal. Además, también plantea menos riesgo de aspiración que el lavado gástrico.

Hace tiempo había cierta renuencia a administrar carbón activado, debido al temor a que también absorbiese la N-acetilcisteína. Estudios recientes han demostrado que la cantidad absorbida por esta vía no supera el 39 % cuando ambos se administran conjuntamente. Otros estudios han mostrado que el carbón activado parece ser beneficioso para el paciente. Hay un consenso general en administrar carbón activado durante las primeras 4 horas tras la sobredosis; tras este tiempo, depende del criterio del médico, pero de todas formas se considera un tratamiento benigno. Si hay dudas sobre la ingestión de paracetamol junto a otros medicamentos, entonces debe administrarse carbón activado. Hay discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N-acetilcisteína administrada, o incluso si esta debe modificarse.

La dosis de carbón activado es de 2 g/kg de peso del paciente hasta un tope de 100 gramos totales. En niños, la dosis es de 1 g/kg. Se administra por vía oral y puede ser junto a agua o jugo para enmascarar en parte el mal sabor de este.

Acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) actúa proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el metabolito tóxico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos. Si la NAC se administra en las primeras ocho horas, se reduce notablemente la toxicidad. Si se administra pasadas ocho horas, su eficacia se reduce debido a que ya habrá empezado la cascada de reacciones tóxicas en el hígado, y el riesgo de necrosis hepática aumenta considerablemente. La NAC oral es un medicamento seguro, es fiable en casos de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan reacciones adversas con pronóstico fatal. El fabricante recomienda no administrar el NAC si existe una encefalopatía, debido a que existen razones teóricas que arguyen que dicha encefalopatía podría empeorar. A principios de 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) estadounidense autorizó el uso, para pacientes con sobredosis de más de 10 horas, de un preparado de NAC para infusión intravenosa (dosis total de 300 mg/kg) durante un período de 20 horas, que carece de efectos pirogénicos. Este preparado se ha utilizado con éxito durante años en otros países, como Australia, Canadá y Gran Bretaña.

Administración

Dicho tratamiento consiste en una administración inicial de 150 mg/kg durante 15 minutos, seguido de 50 mg/kg durante las cuatro horas siguientes y finalmente 100 mg/kg durante las 16 horas restantes. La formulación oral también puede disolverse, filtrarse y esterilizarse por un farmacéutico del hospital para administración intravenosa. Esta es una buena opción en casos donde la vía enteral no es viable o está contraindicada. La administración intravenosa de NAC está relacionada con casos de reacciones alérgicas como choques anafilácticos y broncoespasmos.

En la práctica, si han transcurrido más de ocho horas tras la ingestión, el carbón activado no es efectivo y debe administrarse la NAC inmediatamente. Si han transcurrido menos de 8 horas, se debe administrar carbón activado, empezar a administrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol. En pacientes con una sobredosis de menos de 8 horas, el riesgo de hepatotoxicidad es reducido. Si se administran más de dos dosis de carbón activado debido a que el paciente ha ingerido dos o más medicamentos, las subsiguientes administraciones de carbón activado y NAC deben demorarse dos horas. La NAC es eficaz si se administra con prontitud, pero puede ser efectivo aun cuando hayan transcurrido 48 horas de la sobredosis.

En general, la NAC oral se administra enteralmente con una primera dosis de 140 mg/kg seguidas de 17 dosis más, cada cuatro horas, de 40 mg/kg o hasta que se obtengan concentraciones plasmáticas de paracetamol no tóxicas. La NAC puede ser difícil de administrar debido a su sabor y es frecuente que provoque vómitos y náuseas. Para maximizar su tolerancia, puede diluirse del 20 % al 5 % a partir de las dosis comerciales. Los estudios iniciales de laboratorio deben incluir bilirrubina, AST, ALT y el tiempo de protrombina. Los análisis deben repetirse, al menos, diariamente. Una vez que se ha determinado que se ha ingerido una dosis potencialmente tóxica, deben administrarse las 17 dosis de NAC, aunque el paracetamol devenga indetectable en sangre. Si se desarrolla un fallo hepático, deben continuarse las 17 dosis hasta que se restablezca la función hepática normal o se efectúe un trasplante de hígado.

Pronóstico

El riesgo de mortalidad por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos días, alcanza un máximo a los cuatro y posteriormente disminuye gradualmente. Los pacientes con una mala evolución deben ser trasladados inmediatamente a un centro capaz de efectuar trasplantes de hígado. La acidosis es el factor más ominoso que delata el riesgo de mortalidad y la necesidad de un trasplante.

En pacientes no trasplantados, se ha establecido un factor de mortalidad del 95 % cuando el pH sanguíneo se sitúa por debajo de 7,3. Otros indicadores de un mal pronóstico médico incluyen insuficiencia renal, grado 3 o mayor de encefalopatía hepática, un tiempo de protrombina marcadamente elevado o un aumento en el mismo del día 3 al 4. Un estudio ha mostrado que un análisis del factor V menor que el 10 % del normal indica un mal pronóstico (91 % de mortalidad), mientras que una relación menor a 30 entre el factor VIII y el V son indicadores de un buen pronóstico (100 % de supervivencia).

Otros usos

Usos no incluidos en el registro sanitario (Off Label)

PDA

Para ductus arterioso persistente (PDA se evaluó el uso de paracetamol en prematuros o recién nacidos de bajo peso. Los estudios concluyen que el paracetamol fue tan eficaz como ibuprofeno para el cierre del ductus y también mostró eficacia comparable a indometacina, con menos sangrado gastrointestinal y menores niveles de creatinina en varios estudios. Aun así, la revisión señala que la evidencia neonatal sigue teniendo límites y que hacen falta más estudios con seguimiento a largo plazo antes de recomendar su uso rutinario.

Controversias

La sobredosis intencional de paracetamol con fines suicidas constituye una de las principales causas de intoxicación medicamentosa y de ingreso hospitalario, observándose una prevalencia considerablemente mayor en personas jóvenes y en el sexo femenino. Paradójicamente, a pesar de que los pacientes que ingieren el fármaco en el contexto de un intento autolítico presentan concentraciones séricas picos de paracetamol significativamente más elevadas en comparación con aquellos que sufren una sobredosis de carácter accidental o por mal uso terapéutico, estos últimos son quienes experimentan con mayor frecuencia complicaciones de alta gravedad.

Entre dichas complicaciones destacan elevaciones extremas de aminotransferasas en niveles hepatotóxicos (>1000 IU/L), coma hepático, fallos orgánicos graves e incluso la muerte. Esta divergencia en el pronóstico clínico se explica principalmente por la ventana de tiempo de búsqueda de atención médica: los pacientes con intencionalidad suicida suelen acudir de manera mucho más temprana a los servicios de urgencias. Esta llegada oportuna permite instaurar a tiempo el tratamiento con el antídoto específico, la N-acetilcisteína, neutralizando los metabolitos tóxicos antes de que se desencadene un daño hepático masivo e irreversible.

Por el contrario, en los casos accidentales o por consumo crónico supraterapéutico para el alivio del dolor, la ingesta suele pasar desapercibida o identificarse tardíamente, lo que retrasa la intervención médica estratégica. En consecuencia, cuando la sobredosis de paracetamol con fines suicidas ocurre de forma aislada —es decir, sin la presencia de coinfecciones, coingesta de otros tóxicos o factores de riesgo metabólicos agravantes como el consumo crónico de alcohol—, el curso clínico tiende a ser sumamente favorable y el riesgo de mortalidad se mantiene extremadamente bajo. Esto sugiere que este perfil específico de pacientes puede manejarse de manera eficiente y segura en salas de hospitalización general o unidades médicas convencionales, evitando el ingreso de rutina a la unidad de cuidados intensivos y optimizando así el uso de los recursos hospitalarios sin comprometer la seguridad del paciente.

Historia

Julius Axelrod, galardonado con el Premio Nobel en 1970

En la antigüedad y durante el Medievo, los únicos agentes antipiréticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al ácido acetilsalicílico), y otros contenidos en la corteza de la quina. La corteza de la quina era utilizada para la obtención de quinina, compuesto con actividad antimalaria. La quinina en sí misma también tiene actividad antipirética. Los esfuerzos para aislar y purificar la salicilina y el ácido salicílico tuvieron lugar durante mediados y finales del siglo XIX.

Cuando la quina empezó a escasear en los años 1880, la gente empezó a buscar alternativas. Dos agentes antipiréticos alternativos fueron desarrollados en los años 1880: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. En ese momento, el paracetamol ya había sido sintetizado por HarmonNorthrop Morse mediante la reducción del p-nitrofenol en ácido acético glacial. Este hecho se produjo en 1873, pero el paracetamol no se usó con fines médicos durante dos décadas. En 1893, el paracetamol fue encontrado en la orina de personas que habían ingerido fenacetina y fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, el paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida. Dicho descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento.

El acetaminofén –conocido comercialmente como paracetamol– fue sintetizado por primera vez por Harmon Northrop Morse en 1873. Su origen se remonta, pues, al siglo XIX y el descubrimiento de sus propiedades fue resultado de un afortunado accidente. Con el fin de tratar a un paciente que padecía parasitosis intestinal, el profesor Adolf Kussmaul les indicó a sus ayudantes, Arnold Cahn y Paul Hepp, que administrarán un medicamento llamado naftaleno. No obtuvieron la respuesta esperada de este tratamiento, pero llamó la atención de los ayudantes una disminución de la fiebre que presentaban los pacientes. Más tarde descubrieron que la farmacia que suministró el naftaleno, por error, les había dado una sustancia llamada acetanilida, lo que contribuyó a que se descubriera que esta última tenía la propiedad de disminuir la temperatura corporal. Tiempo después fue sintetizada la fenacetina, compuesto con la misma propiedad antipirética de la acetanilida, pero sin tanta toxicidad.

Tuvo que pasar poco más de medio siglo para que, en 1948-1949, Brodie y Axelrod –dos en científicos estadounidenses–, al investigar un poco más acerca del metabolismo de la fenacetina, descubrieran que el paracetamol era el principal metabolito de la acetanilida y la fenacetina, y que no poseía tantos efectos adversos. Rápidamente, el paracetamol alcanzó popularidad como una prescripción segura para todo tipo de personas, incluso mujeres embarazadas, niños y adultos mayores. Así fue como, para 1955, se comercializó para su uso clínico en Estados Unidos bajo el nombre de Tylenol, y en 1956 en Reino Unido ya era famoso el Panadol, prescritos únicamente para el control del dolor y la fiebre, en tabletas de 500 mg. Después de poco más de 65 años, éstas siguen siendo su indicación y presentación principales. Se han desarrollado distintas presentaciones, entre las que se incluyen tabletas de mayor o menor gramaje, masticables, en forma de jarabe, para gotero, vía intravenosa o como supositorios.

En 1946, el Instituto para el Estudio de Drogas Analgésicas y Sedantes otorgó una subvención al Ministerio de Sanidad de Nueva York^{[cita requerida]} para estudiar los problemas asociados con el uso de analgésicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por qué compuestos no relacionados con la aspirina daban lugar a metahemoglobinemia, un síndrome no letal consistente en la deformación de la molécula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad para transportar oxígeno de forma efectiva. En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgésico era debido a su metabolito paracetamol. Propusieron el uso de paracetamol (acetaminofén) ya que este no tenía los efectos tóxicos de la acetanilida.

El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre comercial Tylenol.^{[cita requerida]} En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol se pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Al principio Panadol estuvo disponible únicamente con receta médica, para el alivio del dolor y la fiebre, y fue anunciado como «inocuo para el estómago», debido a que otros analgésicos de la época contenían aspirina (ácido acetilsalicílico), un irritante conocido del estómago, pero ya en abril del 2009 la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcohólicas, puede ser altamente tóxico y potencialmente mortal, en virtud de los daños que puede causar al hígado. En junio de 1958 se comercializó una formulación para niños, Panadol Elixir. En 1963 el paracetamol se añadió al vademécum británico, y desde entonces se ha popularizado como un analgésico con pocos efectos secundarios y con pocas interacciones con otros medicamentos.

La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos, y varios genéricos están ampliamente disponibles bajo la Ley de Competitividad de Precios y la Ley de Restauración de Patentes de 1984, aunque ciertos preparados de Tylenol estuvieron protegidos hasta el 2007. En los Estados Unidos, la patente número 6.126.967 del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la «liberación extendida de preparados de acetaminofén».

Disponibilidad comercial

Supositorios de paracetamol

Normalmente se comercializa como suspensión líquida, en comprimidos o como supositorio.

El Panadol, que se vende en Europa, América Latina, Asia y Australia, es la marca más extendida, vendida en más de 80 países. En Norteamérica, el paracetamol se vende como genérico o bajo varias marcas: por ejemplo Tylenol (McNeil-PPC, Inc), Anacin 3 y Datril.

En algunas formulaciones el paracetamol se combina con el opioide codeína, a veces llamado co-codamol, como por ejemplo el Algidol (Almirall) en España, lo que lo convierte en más tóxico^{[cita requerida]}. En los Estados Unidos y Canadá se vende como Tylenol 1/2/3/4. En el Reino Unido y en otros muchos países, esta combinación se vende como Tylex CD y Panadeine. Otras marcas disponibles son: Aeknil, Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Tachipirina, Pediapirin y Perfalgan. En España puede adquirirse sin receta médica indistintamente como genérico o como medicamento «de marca», como el Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin (Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuesto con Dextrometorfano, ácido ascórbico y clorfenamina comercializado por Johnson & Johnson).

También se puede combinar con oxicodona, por ejemplo el Percocet en Estados Unidos.

Pfizer por su parte lo comercializa bajo la marca Atamel, Mead Johnson hace lo propio bajo la marca Tempra y Elmor como Tachipirin.

Incidencia ambiental y degradación

Uno de los fármacos más ampliamente encontrado y en mayores concentraciones es el paracetamol, producto que puede encontrarse en efluentes hospitalarios, efluentes de plantas de tratamiento, ríos y lodos.

Los medicamentos son diseñados para que posean determinadas características. Por ejemplo, aproximadamente el 30 % de los medicamentos son lipofílicos, que significa que se disuelven en grasa, pero no en agua. Esta característica le permite a estos compuestos pasar a través de las membranas de la célula y actuar dentro de las mismas. Por otro lado, los medicamentos se diseñan para que sean persistentes, por lo que mantienen su estructura química un tiempo suficientemente grande como para ejercer su acción terapéutica, así que una vez que entran al medio ambiente persisten en el mismo.

El paracetamol en solución acuosa es susceptible de sufrir una hidrólisis para formar el p-aminofenol, el mismo es susceptible de degradarse en quinoneimina. La velocidad de degradación del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y de la luz. Esta velocidad es mínima a un pH cercano a 6.

Para estabilizar el paracetamol en solución, se suele añadir un tampón y un agente antioxidante o captador de radicales. En la eliminación del acetaminofeno se ha observado que reacciona con cloro para formar un gran número de subproductos, dos de los cuales han sido identificados como tóxicos.

Impacto ambiental y ecotoxicología acuática

El paracetamol (acetaminofén) está clasificado como un contaminante de preocupación emergente en ecosistemas acuáticos debido a su continua descarga a través de efluentes urbanos y hospitalarios, lo que genera un fenómeno de pseudo-persistencia en cuerpos de agua dulce. En estudios de toxicidad ecotoxicológica mediante modelos de distribución de sensibilidad de especies (SSD), se ha estimado una concentración peligrosa para el 5 % de las especies de 0,05 mg/L y una concentración predicha sin efecto PNEC de 0,01 mg/L, identificándose una vulnerabilidad elevada en organismos invertebrados como la pulga de agua (Daphnia pulex). Los vertidos sin tratamiento adecuado o con bajas tasas de depuración representan un riesgo ecológico significativo RQ > 1, asociándose a potenciales alteraciones ecotoxicológicas en la biota acuática y a un mayor nivel de exposición en poblaciones humanas de regiones en desarrollo a través del consumo de agua.

Véase también

• Antipirético
• Fiebre
• Migraña
• Cefalea
• Vademécum
• Toxicología
• Acetaminosalol
• Metacetamol
• Industria farmacéutica
• Medicina basada en la evidencia
• Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica

Enlaces externos

• Wikimedia Commons alberga una galería multimedia sobre Paracetamol.
• En MedlinePlus hay más información sobre Paracetamol
• En Medline hay más información sobre Paracetamol (en inglés)
• Paracetamol en Nomenclator

• Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre paracetamol.

• El Diccionario de la Real Academia Española tiene una definición para paracetamol.
• Información detallada sobre el paracetamol en el sitio web Vademecum.es
• Calcular dosis de Paracetamol en pediatría - artículo para estudiantes de medicina en CerebroMedico
• U S Food and Drug Administration Home Page (en inglés)
• En AEMPs
• Para que sirve el paracetamol, Juan Desmonts
• History of paracetamol (en inglés)
• History & chemistry of paracetamol (en inglés)
• The Julius Axelrod Papers (en inglés)