Péptido similar al glucagón tipo 1
El péptido similar al glucagón tipo 1 o por sus siglas en inglés GLP-1 (glucagon-like peptide) es una hormona peptídica de 30 o 31 aminoácidos de la familia de las incretinas cuya función fisiológica es el estímulo de la producción de insulina y la disminución de la producción de glucagón. Se genera por la transcripción de un gen llamado proglucagón.
La fuente principal de GLP-1 en el ser humano son las células L del intestino, pero también es producido por las células alfa del páncreas y el sistema nervioso central. La forma biológicamente activa de la hormona GLP-1 son GLP-1-(7-37) y GLP-1-(7-36)NH2.[1][2]
El GLP-1 es una incretina que ha dado lugar a dos nuevas clases de agentes antidiabéticos: los agonistas de GLP-1 e, indirectamente, los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP4).
Síntesis
[editar | editar código]El GLP-1 es el producto de un gen llamado proglucagón en las células L del intestino. Su secreción es dependiente de la presencia de nutrientes en la luz del intestino delgado. Los agentes que causan o estimulan la secreción de GLP-1 incluyen los carbohidratos, las proteínas y los lípidos. Una vez que el GLP-1 alcanza la circulación, tiene una vida media de solo dos minutos, debido a la rápida degradación por parte de la dipeptidil peptidasa-4.[3]
Funciones
[editar | editar código]La GLP-1 posee diversas propiedades fisiológicos que la hacen blanco de intensas investigaciones científicas como potencial tratamiento en la diabetes mellitus.[4][5][6] Se sabe que entre sus funciones están:
- Aumentar la secreción de insulina por parte del páncreas de manera dependiente de la glucosa.
- Suprimir la secreción de glucagón del páncreas.
- Incrementar la masa de las células beta y la expresión del gen de la insulina.
- Inhibir la secreción de ácido estomacal y el vaciamiento gástrico.
- Reducir la ingesta de alimento por medio de la sensación de saciedad.
Historia de la investigación
[editar | editar código]En la década de 1980, Svetlana Mojsov trabajó en la identificación de GLP-1 en el Hospital General de Massachusetts, donde dirigía una instalación de síntesis de péptidos. Para tratar de identificar si un fragmento específico de GLP-q era una incretina, Mojsov creó un anticuerpo contra la incretina y desarrolló formas de rastrear su presencia. Identificó que un tramo de 31 aminoácidos en el GLP-1 era una incretina.[7][8] Mosjov y sus colaboradores Daniel J. Drucker y Habener demostraron que pequeñas cantidades de GLP-1 sintetizado en laboratorio podían activar la insulina.[9][10]
Mojsov luchó para que se incluyera su nombre en las patentes, y el Hospital General de Massachusetts acabó accediendo a modificar cuatro patentes para incluir su nombre. Recibió un tercio de los derechos de autor de los fármacos durante un año.[11]
Compuestos relacionados
[editar | editar código]Inhibidores DPP-4
[editar | editar código]Corresponden a una familia de medicamentos cuyo mecanismo de acción se fundamenta en inhibir la actividad de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), la que tiene como función degradar protelíticamente incretinas. Por tanto, los inhibidores de la DPP-4 actúan reduciendo la degradación de las incretinas.
Análogos de GLP1
[editar | editar código]Se trata de péptidos de síntesis artificial capaces de estimular los receptores de GLP1.
Physiological functions
[editar | editar código]GLP-1 posee diversas propiedades fisiológicas que lo convierten (junto con sus análogos funcionales ) en objeto de intensa investigación como posible tratamiento de la diabetes mellitus, ya que sus acciones inducen mejoras a largo plazo además de los efectos inmediatos beneficiosos.[cita requerida][12] [13] [14] [15]
Aunque la secreción reducida de GLP-1 se ha asociado previamente con un efecto incretínico atenuado en pacientes con diabetes tipo 2, investigaciones posteriores indican que la secreción de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 no difiere de la de sujetos sanos. [16]
El efecto más notable de GLP-1 es su habilidad para promover la secreción de insulina de manera glucosa dependiente. Mientras GLP-1 se une a sus receptores expresados en las células beta pancreáticas, los receptores se unen a subunidades de proteína G que activan la adenilato ciclasa, quien aumenta la producción de AMPc a ATP. Subsecuentemente, la activación de vías de señalización secundarias, incluyendo proteína quinasa A (PKA) y Epac2, alteran la actividad de los canales de iones celulares, causando niveles elevados de calcio citosólico que aumentan la exocitosis de gránulos contenedores de insulina. Durante este proceso, el ingreso de glucosa asegura suficiente ATP para mantener el efecto estimulante.
Adicionalmente, GLP-1 asegura que las reservas de insulina de las células beta pancreáticas estén llenas, previniendo el agotamiento durante la secreción al promover la transcripción del gen de la insulina, estabilidad del ARNm y biosíntesis.[17][18] GLP-1 también incrementa la masa celular total de las células beta pancreáticas, promoviendo su proliferación y neogénesis mientras inhibe su apoptosis. Como tanto la diabetes 1 y 2 están asociadas con reducción de las células beta pancreáticas funcionales, este efecto es deseado en tratamientos contra estas enfermedades.
Un efecto adicional importante es la inhibición de la secreción de glucagón en niveles de glucosa sobre los normales al ayunar. Críticamente, esto no afecta a la respuesta del glucagón ante la hipoglicemia, ya que este efecto es también glucosa-dependiente. El efecto inhibitorio es presuntamente mediado directamente a través de la secreción de somatostatina, pero un efecto directo no puede ser completamente negado.[19][20]
En el cerebro, la activación del receptor de GLP-1 se ha relacionado con efectos neurotróficos que incluyen neurogénesis,[21][22] y efectos neuroprotectores que incluyen señalización necrótica reducida [23] y apoptótica [24] [23] muerte celular, [25] [26] y disfunciones. [27]
Sobre el cerebro enfermo, el tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 se asocia con protección contra una variedad de modelos experimentales de enfermedades como la enfermedad de Parkinson, [28] [22] la enfermedad de Alzheimer, [29] [30] el accidente cerebrovascular, [28] la lesión cerebral traumática, [31] [23] y la esclerosis múltiple.[32] De acuerdo con la expresión del receptor GLP-1 en el tronco encefálico y el hipotálamo, se ha demostrado que el GLP-1 promueve la saciedad y por lo tanto reduce la ingesta de alimentos y agua.
En consecuencia, los pacientes diabéticos tratados con agonistas del receptor GLP-1 suelen experimentar una pérdida de peso en contraposición al aumento de peso que se produce habitualmente con otros fármacos. [17][20]
En el estómago, GLP-1 inhibe el vaciamiento gástrico, la secreción de ácido y la motilidad, lo que en conjunto disminuye el apetito. Al ralentizar el vaciamiento gástrico, el GLP-1 reduce la excursión glucémica posprandial, lo que constituye otra propiedad atractiva para el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, estas actividades gastrointestinales también explican por qué los pacientes tratados con agentes basados en GLP-1 suelen experimentar náuseas como principal efecto secundario.[19]
Los agonistas del receptor GLP-1, como la semaglutida y la liraglutida, suelen causar efectos adversos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y molestias abdominales, especialmente durante el aumento de la dosis. Entre los riesgos menos frecuentes se incluyen la pancreatitis, la enfermedad de la vesícula biliar y la hipoglucemia, principalmente con las sulfonilureas de insulina. [33]
Funciones fisiológicas
[editar | editar código]GLP-1 posee diversas propiedades fisiológicas que lo convierten (junto con sus análogos funcionales) en objeto de intensa investigación como posible tratamiento de la diabetes mellitus, ya que sus acciones inducen mejoras a largo plazo además de los efectos inmediatos beneficiosos.[cita requerida][12] [13] [14] [15]
Aunque la secreción reducida de GLP-1 se ha asociado previamente con un efecto incretínico atenuado en pacientes con diabetes tipo 2, investigaciones posteriores indican que la secreción de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 no difiere de la de sujetos sanos. [16]
El efecto más notable de GLP-1 es su habilidad para promover la secreción de insulina de manera glucosa dependiente. Mientras GLP-1 se une a sus receptores expresados en las células beta pancreáticas, los receptores se unen a subunidades de proteína G que activan la adenilato ciclasa, quien aumenta la producción de AMPc a ATP. Subsecuentemente, la activación de vías de señalización secundarias, incluyendo proteína quinasa A (PKA) y Epac2, alteran la actividad de los canales de iones celulares, causando niveles elevados de calcio citosólico que aumentan la exocitosis de gránulos contenedores de insulina. Durante este proceso, el ingreso de glucosa asegura suficiente ATP para mantener el efecto estimulante.
Adicionalmente, GLP-1 asegura que las reservas de insulina de las células beta pancreáticas estén llenas, previniendo el agotamiento durante la secreción al promover la transcripción del gen de la insulina, estabilidad del ARNm y biosíntesis.[17][18] GLP-1 también incrementa la masa celular total de las células beta pancreáticas, promoviendo su proliferación y neogénesis mientras inhibe su apoptosis. Como tanto la diabetes 1 y 2 están asociadas con reducción de las células beta pancreáticas funcionales, este efecto es deseado en tratamientos contra estas enfermedades.
Un efecto adicional importante es la inhibición de la secreción de glucagón en niveles de glucosa sobre los normales al ayunar. Críticamente, esto no afecta a la respuesta del glucagón ante la hipoglicemia, ya que este efecto es también glucosa-dependiente. El efecto inhibitorio es presuntamente mediado directamente a través de la secreción de somatostatina, pero un efecto directo no puede ser completamente negado.[19][20]
En el cerebro, la activación del receptor de GLP-1 se ha relacionado con efectos neurotróficos que incluyen neurogénesis,[21][22] y efectos neuroprotectores que incluyen señalización necrótica reducida [23] y apoptótica [24] [23] muerte celular, [25] [26] y disfunciones. [27]
Sobre el cerebro enfermo, el tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 se asocia con protección contra una variedad de modelos experimentales de enfermedades como la enfermedad de Parkinson, [28] [22] la enfermedad de Alzheimer, [29] [30] el accidente cerebrovascular, [28] la lesión cerebral traumática, [31] [23] y la esclerosis múltiple.[32] De acuerdo con la expresión del receptor GLP-1 en el tronco encefálico y el hipotálamo, se ha demostrado que el GLP-1 promueve la saciedad y por lo tanto reduce la ingesta de alimentos y agua.
En consecuencia, los pacientes diabéticos tratados con agonistas del receptor GLP-1 suelen experimentar una pérdida de peso en contraposición al aumento de peso que se produce habitualmente con otros fármacos. [17][20]
En el estómago, GLP-1 inhibe el vaciamiento gástrico, la secreción de ácido y la motilidad, lo que en conjunto disminuye el apetito. Al ralentizar el vaciamiento gástrico, el GLP-1 reduce la excursión glucémica posprandial, lo que constituye otra propiedad atractiva para el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, estas actividades gastrointestinales también explican por qué los pacientes tratados con agentes basados en GLP-1 suelen experimentar náuseas como principal efecto secundario.[19]
Los agonistas del receptor GLP-1, como la semaglutida y la liraglutida, suelen causar efectos adversos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y molestias abdominales, especialmente durante el aumento de la dosis. Entre los riesgos menos frecuentes se incluyen la pancreatitis, la enfermedad de la vesícula biliar y la hipoglucemia, principalmente con las sulfonilureas de insulina. [33]
Referencias
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